北京海军总医院肝胆外科专家介绍：肝内胆管癌发病率和病死率有逐年增高的趋势,目前缺乏早期诊断的方法，对其发病机制了解较少。一般认为，胆管癌的发生与其他肿瘤一样,也是一个渐变的过程,都要经历暴露于高危因素,细胞增殖调控异常,逃避凋亡与免疫监视,最后发展成癌的过程。研究表明，cyclin D1、p53、p16等多种基因在肝内胆管癌发生、发展过程中起重要作用，患有肝内胆管结石的胆管上皮细胞经过增生、萎缩等多步骤变化，最终导致胆管癌发生。
1、p16
p16/cyclin D1/Rb 路径是重要的细胞分裂周期调控器。p16通过结合、灭活细胞周期调节蛋白依赖激酶4和细胞周期调节蛋白依赖激酶6发挥抑癌作用。文献报道在患有肝内胆管结石的胆管内乳头状新生物中，p16蛋白表达降低， p16启动子的超甲基化使p16蛋白进一步减少。胆管内乳头状新生物被认为是胆管癌的癌前病变，因此认为p16在由肝内胆管结石向肝内胆管癌转变的早期阶段即失活。p16启动子的超甲基化在包括肝内胆管癌在内的多种肿瘤中均可发现。甲基化特异性PCR技术可以简单、容易、敏感检测超甲基化，因此，检测p16超甲基化可以作为肝内胆管结石发展为肝内胆管癌早期诊断的有用指标。
2、环氧化酶2
研究表明环氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX2）在肝内胆管癌等多种人类肿瘤中过度表达，在肿瘤发生过程中起重要作用。Endo等对COX2在肝内胆管结石患者胆管中的表达应用免疫组化方法进行研究，表明COX2过度表达比例在较大增生胆管（＞1 000 mm）中高于较小增生胆管（500～1 000 mm）。这与胆管癌多发生于较大胆管相符合。COX2是非类固醇类抗炎ｙａｏ物主要靶分子。行胆总管空肠吻合术的大鼠，COX2特异性抑制剂可以减少反流性胆管炎和肝内胆管癌的发生。需要进一步临床试验来评估COX2特异性抑制剂预防肝内胆管结石患者因胆管感染引发胆管癌的作用。
3、前列腺素E2
炎症部位的前列腺素E2 （PGE2）因COX活性上调而升高。PGE2通过抗细胞凋亡效应、增加血管形成和抑制细胞与细胞互相粘附活性而影响癌症发生和发展。Shoda等报道，与正常胆管标本相比，无论是否受到累及，肝内胆管结石患者胆管标本PGE2表达明显升高；与正常胆管标本比较，肝内胆管结石受累胆管的PGE受体亚型EP2、EP3、EP4表达明显升高。分析胆管腺...